近日，美国食品药品监督管理局启动一项面向药物性肝损伤预测的验证项目，旨在用统一的实验流程和平台比对，将器官芯片、类器官、AI建模等非动物方法纳入监管评估体系。
此前，FDA发布重磅政策：以单克隆抗体药物为试点，逐步取消药物开发中对动物实验的强制性要求。
这一系列动作意味着新药安全评估的“百年范式”正在松动，在业界引发极大关注。
为何要用体外模拟替代动物实验？前沿技术取代传统药物评价金标准，会否导致“拿人当小白鼠”？文汇报记者就此采访了国家新药筛选中心原主任、复旦大学基础医学院药理学系讲座教授王明伟。在他看来，这场变革并非“速成”，而是一场需要数据、标准与伦理协同支撑的渐进式改革。
旧标准告急股盈汇，伦理与效用双重拷问
从小鼠到猴子，动物实验用于生物医学研究的历史可追溯到亚里士多德时代。1938年，美国国会通过《联邦食品、药品和化妆品法案》，其中明确要求所有新药上市前必须在动物实验中进行安全性测试。据估计，全球每年有超1.15亿只动物被用于实验。
然而，这套沿用近百年的药物评价体系日益面临双重拷问。伦理上，动物保护组织对动物实验引发的动物福利问题持续施压。效用上，动物实验数据对癌症、阿尔茨海默病和炎症性疾病等常见疾病的预测性较差，超过90%在动物实验中安全有效的药物，最终未获批准用于人体。
对于逐步淘汰动物实验，FDA给出了路线图和时间表：三年内，把灵长类动物的毒理学测试周期从6个月缩短至3个月；三到五年内，动物实验将退居为临床前安全评估的非必要手段，只有当非动物方法无法回答特定科学问题时，才允许最低限度、理由充分的动物实验。长远来看，单抗及其他药物研发可能无需再走传统动物实验流程，而是依托“人类细胞模型+计算模型”这一非动物工具箱完成安全性验证。
王明伟指出，此次FDA新政并非“一刀切”，而是“分步走”，即先用抗体类、蛋白类等生物技术药“试跑”，再逐步推广到传统小分子化学药。以单抗药物为例，这些药物内在毒性较低，安全性窗口更大，适合做出新标范本。
新范式起跑，谨慎验证后逐步替代
新工具箱的核心组件包括人体类器官与器官芯片。与动物相比，这些新兴技术能更大程度地模拟人体组织结构和功能，识别传统动物模型中无法察觉或易忽视的人体特异毒性反应。尤其在肿瘤药物开发中，类器官和器官芯片有望实现更精准的个体化药物筛选，而后者更具有高效、高通量的优势。
此次，FDA将“药物性肝损伤”定为非动物方法安全性评价的首个验证靶点。这是因为肝脏是药物代谢的直接核心器官，相关数据积累较充分，可率先做出一个可参考、可监管的标准模型。王明伟预计，若药物性肝损伤项目验证顺利推进，后续针对心脏、肾脏、肺、消化道和血管的验证将依次进行，“科学界对这些器官认识较深，指标也容易量化”。
非动物方法带来的优势显而易见。类器官及器官芯片能更准确预测药物对人体的实际效果，同时能大大缩短药物研发周期，让患者尽快用上创新疗法，药品研发成本和价格也将随之下降。据FDA估算，单抗药物的开发成本一般为6.5亿至7.5亿美元，在长达9年的开发周期中通常需要使用144只灵长类动物，每只成本高达5万美元。FDA局长马蒂·马卡里因此将非动物替代方法称为“公共卫生与伦理道德的双赢”。
当然，新兴技术也存在一些短板。王明伟表示，现有类器官模型难以全面模拟复杂的人体系统，尤其是免疫系统等涉及多器官之间的联动反应，单一模型更难还原。其次，类器官目前尚无法开展长期培养与观测，而如糖尿病、高血压等慢性病的实验需要长达数年的研究。
除了类器官和器官芯片，FDA鼓励药物开发者利用基于AI的计算模型预测药物疗效。王明伟提醒，目前AI模型只能作为辅助预测，药物的安全性和有效性仍需经过细胞、类器官或动物实验，并最终回到临床验证。
面对“把人类当小白鼠”的质疑，FDA还计划发布替代方法的使用指南，持续用临床数据校验新模型的表现股盈汇，并更新指南内容。王明伟认为，过渡阶段，药物研发仍需同时获取替代方法和动物实验数据，只有当新方法的可比性被验证后才被允许逐步替代。“短期内肯定是两种方法结合使用、部分取代，而逐步取代的速度要看范本跑出的结果。”
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